原创边平达医学界内分泌频道
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医院边平达主任在医学界发表的第45篇与骨质疏松症防治相关的文章。
在门诊碰到一些比较复杂或罕见的病例，医生常会建议其住院，这是因为受问诊时间的限制，在门诊有时不能迅速找到患者不适的“元凶”。医生看病，其实就是一个找“元凶”的过程，如果不能找出“元凶”，并采取相应措施，患者的不适症状常常难以得到有效缓解。
病史概况
约在1年前，门诊来了一个年至六旬、体型消瘦[身体质量指数（BMI）仅为14kg/m2]的吴大妈，其30多岁时就出现双肾多发结石，至今已先后接受数次手术，包括传统的开腹肾脏取石术和经输尿管软镜取石术。
约在3年前开始出现腰部、肋部和四肢等处疼痛，伴明显触痛，并逐渐加重。约在2年前开始出现食欲下降、体型消瘦、下肢乏力，行走如鸭步，主要依靠助行器。
门诊泌尿系B超示双肾多发结石[较大的长径约20毫米（右）、18毫米（左）]；双能X线吸收法骨密度测定示骨质疏松（左侧股骨颈骨密度T值为-3.7、总髋部为-3.5、腰椎正位为-3.6）。
患者血生化（见截图1）示血钾、血钙、血磷下降，肌酐升高（微摩尔/升），经Cockcroft-Gault公式计算，其肾小球滤过率仅为12.26毫升/分。
图1患者的血生化报告（部分）
患者骨代谢标志物检查示I型胶原羧基端肽β特殊序列和总I型胶原氨基端前肽明显增高，甲状旁腺素增高（见图2）。
图2患者的骨代谢标志物报告
是甲旁亢引起的吗？
在临床上，遇到大量尿路结石伴骨质疏松的病例，多数医师会想到“原发性甲状旁腺功能亢进症”。但患者血钙较低；甲状腺B超示甲状腺左叶后方偏低回声（未见甲状旁腺增生或腺瘤）；甲状旁腺核素扫描示甲状腺左叶中部放射性分布较右叶稍浓聚（未见功能亢进的甲状旁腺组织显影），故不支持。
看来要考虑继发性甲状旁腺功能亢进！患者因长期双肾多发结石（原因不明）诱发肾功能不全，体内1,25双羟维生素D合成不足，钙在肠道吸收减少。低钙血症可刺激甲状旁腺分泌甲状旁腺素，而甲状旁腺素升高，一方面加快骨吸收，诱发骨质疏松和骨骼关节疼痛，另一方面促使肌肉中的蛋白质分解，出现肌肉萎缩、疼痛和肌无力[1]。
故予活性维生素D制剂（骨化三醇胶丸），该药物可迅速提高血清1,25双羟维生素D水平，促进肠道对钙的吸收，而血钙升高，可反馈性抑制甲状旁腺分泌甲状旁腺素[1]。患者有骨质疏松，但其肾小球滤过率低于30毫升/分，故选择RANKL抑制剂地舒单抗（60毫克，皮下注射）[2]。
但经上述治疗3个月后，回访发现患者全身疼痛未明显缓解！莫非是诊断和治疗有误？
原来是这个药物引起的！
追问病史，患者有慢性乙型肝炎病史，10年前因丙氨酸氨基转移酶升高（U/L），开始服用阿德福韦酯片。约在连续服用3年后出现全身疼痛，并逐渐加重。医院就诊，有医师说是骨质疏松引起的疼痛，也曾静脉滴注抗骨质疏松药物唑来膦酸注射液，但疼痛未明显缓解；有医师说，这种疼痛没有办法的，吃点保健品慢慢调养好了。
后来患者因肝功能正常而自行停服阿德福韦酯片。约在停服阿德福韦酯片3月后，疼痛逐渐消失，患者认为是服用保健品的功效。但在5年前，患者检查发现乙肝病毒-DNA阳性，故又在感染科医师的指导下服用阿德福韦酯片，在连续服用3年多后又出现类似的全身疼痛，并逐渐加重。
阿德福韦酯是阿德福韦的前体，在体内转换成阿德福韦后发挥抗病毒作用。但近年来发现，阿德福韦酯可以损害肾脏近端小管功能，导致包括膦酸盐在内的多种物质的重吸收减少，从而引起低磷性骨软化症。相关文献研究表明，该药引发的低磷性骨软化症的病程进展缓慢（多在13～48月之间），以骨痛为主要表现，严重者出现行走障碍、肌肉萎缩，血磷明显降低是其实验室检查的特征性表现[3]。
故立刻停止服用阿德福韦酯片，改用恩替卡韦片抗病毒治疗，并继续服用骨化三醇胶丸。患者在停服阿德福韦酯片1月后，即感到全身疼痛明显缓解，3月时疼痛进一步缓解，肋骨等处的触痛消失，复查血磷回升至0.73毫摩尔/升。
与血钾、血钠和血钙相比，血磷常常被人们所忽视。其实，血磷作为一种基本元素，在人的生命活动（特别是在骨骼的发育和矿化）中起着重要作用。除了药物（如阿德福韦酯），某些遗传性疾病（如X连锁显性低磷性佝偻病/骨软化症）和肿瘤（如磷酸盐尿性间叶性肿瘤等），都可诱发低磷血症，进而导致骨骼矿化障碍[4]。
尽管该老年女性患者的确存在骨质疏松、肾功能不全和继发性甲状旁腺功能亢进等疾病，而且这些疾病也会引起疼痛、肌肉病变，但这些疾病只能说是“帮手”，而真正的“元凶”是长期服用阿德福韦酯片后出现的严重的低磷血症！
参考文献：
[1]中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会，中华医学会内分泌分会代谢性骨病学组.原发性甲状旁腺功能亢进症诊疗指南[J].中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志，，7（3）：-.
[2]中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.地舒单抗在骨质疏松症临床合理用药的中国专家建议[J].中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志，，13（6）：-.
[3]翟淑越，谢彦军，王冰洁，等.71例阿德福韦酯致低血磷性骨软化症的文献分析[J].中国药物警戒，，12（5）：-.
[4]中华人民共和国国家卫生健康委员会.罕见病诊疗指南（年版）[J].中华人民共和国国家卫生健康委员会